Si ipotizza che l'origine di Panicale sia antichissima anche se non ci sono fonti certe che lo testimoniano. Nel Medioevo la storia del castello di Panicale è legata a quella di Perugia, sia economicamente che militarmente. Infatti Panicale è sia un importante centro per il rifornimento di cibo , sia un avamposto di Perugia verso ovest e la Val di Chiana. Nel XIII secolo si sottomette alla Signoria di Perugia, anche se ebbe una discreta autonomia. Fatto molto importante è la prima compilazione di uno Statuto (1316). Nel 1484 lo Statuto sarà tradotto in volgare per facilitarne la comprensione ai cittadini. Dal 1416 al 1424 il capitano di ventura Braccio da Montone è signore di Perugia e di conseguenza governa anche Panicale, per la quale inizierà così una lunga serie di Signorie che la assoggetteranno per molti anni. Durante il Rinascimento Panicale vive un periodo di sviluppo economico, espansione territoriale e di generale benessere, che consente la realizzazione di diverse opere d'arte .Nel 1540 Perugia viene conquistata dallo Stato pontificio che manterrà il controllo sulla zona (quindi Panicale compresa) fino all'Unità d'Italia, eccezion fatta per gli anni dell'occupazione napoleonica. Vengono così introdotte nuove leggi, norme e regolamenti che sostituiranno il vecchio Statuto del 1316.Il XVII secolo è per Panicale un secolo di lento declino. L'11 e il 12 maggio 1798 l'esercito napoleonico entra in Panicale e decreta la sospensione del potere papale.Nel 1860 viene annessa al Regno d'Italia.

Passeggiando nel caratteristico centro storico possiamo ammirare: il possente Palazzo del Podestà, edificato nel XIV secolo come palazzo del Podestà cittadino, è oggi sede dell’Accademia Masoliniana e di alcuni uffici comunali; il Teatro Cesare Caporali, un edificio del 1700 rimaneggiata nel XIX secolo e ancora oggi conserva la sua decorazione originale, realizzata in legno e stucchi dorati; la Chiesa Collegiata di San Michele Arcangelo, la principale del borgo, fu eretta nel XVII secolo in stile barocco e conserva al suo interno numerose opere d’arte, nonché alcune preziose vetrate artistiche; la Chiesa di san Sebastiano, edificata nel XV secolo, è celebre perché conserva al suo interno l’affresco con il Martirio di san Sebastiano del Perugino.